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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国古代文章学中的“文势”******

　　作者：方笑一（华东师范大学中文系教授）

　　在中国古代文章学中，“文势”是一个相当重要的术语，它凸显了中国文章学的本土化特色，而很难用西方文学理论的概念来比附或阐发。弄清“文势”之说的来龙去脉，有助于理解古人的文章批评视角，从而深入认识中国文章学。

　　以“势”论文的缘起

　　魏晋时代的文论著作如曹丕的《典论·论文》、挚虞的《文章流别论》、陆机的《文赋》等，都没有对“势”作专门的论述。刘勰《文心雕龙》则有《定势》篇，被认为是古代文论中最早探讨“势”的专论。然而，刘勰采用的是比喻的办法，描述性地呈现“势”在文学作品中的面貌。刘勰所言之“势”，与文体有关。因为“即体成势”“体势”云云，无不标示出“体”与“势”的关系，进一步看，就是“体”对“势”起着规定性的作用，“势”不能脱离文体。同时，势不是人为硬造的，而要顺乎自然。这从刘勰使用的比喻可以看出来，而“自然之趣”“自转”“自安”等说法，说明势应该追求自然而然的境界。这两点又是互相关联的。各种文体功能不同，也就各有其势，写作某种文体时，应该顺乎其势，而不应“讹势”。

　　《定势》篇中，每种文体都规定了自己独特的风格，就好比彩色织锦虽有五色，但“各以本采为地”。大多数学者认为《定势》之“势”应指“文体风格”。刘勰之后，“势”成为中国古代文论中常见的范畴，如旧题王昌龄撰《诗格》指出“诗有十七势”，皎然《诗式》开首即有“明势”条，但他们所说的“势”，都属于诗论中的范畴，内涵与《文心雕龙·定势》之势也不尽相同。如《诗式·明势》自注曰：“文体开阖作用之势。”这里的“势”，显然不是指风格，而是指一种气势。这说明，“势”这个范畴的内涵，在文论史上不断发生着变化。

　　南宋文章学中的“文势”“笔势”和“语势”

　　南宋时代，批评家们开始系统总结文章理论。这种总结，最先是通过古文评点展开的。南宋吕祖谦在《古文关键》的《总论》中提出“看文字法”应首先注意的四点：“第一看大概主张，第二看文势规模，第三看纲目关键，第四看警策句法。”“大概主张”指文章立意，“纲目关键”据吕氏自己表述，包括“首尾相应”、“铺叙次第”、“抑扬开合”，则大致相当于文章的间架结构。而“警策句法”则着眼于“下字下句”等问题，显然看的是文章的语言。唯独第二条“文势规模”，很难用现代的理论话语来表述。

　　吕祖谦同样没有对“文势”下定义，也未对它细加阐说，我们只能通过他对古文的具体评说来看文势之指向。《古文关键》用“文势”一次评文共有两处，一是评苏轼《秦始皇扶苏》“不特文势雄健，议论亦至当”，二是评曾巩《送赵宏序》“句虽少，意极多，文势曲折，极有味，峻洁有力”。这里的“雄健”当然可以看作文章的风格，但已经不是一种文体风格了。而如将“曲折”也视作一种风格则显得勉强。从上下文看，这里的“曲折”应该说的是不一下子将文意吐尽，而是转好几个弯子将文意一点点透露出来。这也不能算是一种文体风格，而是指行文的态势。行文的态势由文章的内容决定，但最终落实于句子的安排和字词的调遣。当然，它又不等于所谓的“下字下句”，而是在句与句、字词与字词组合中体现出来的一种态势。

　　南宋时期另一部古文选本、楼昉的《崇古文诀》有助于我们确定“文势”的含义。该书有三处运用了“文势”一词，评曾巩《移沧州过阙上殿奏疏》“看他布置、开阖、文势，次求其叙事、措词之法，而一篇大意所以详于归美，乃所以切于警戒，不可专以归美观”。评李清臣《议兵策上》“文势纵横，变态百出，可喜可愕，深于兵书者也”。评张耒《论法下》“议论好，文势委蛇曲折，用字尤工”。我们大致可以判定，“文势”不同于文章结构（“布置”），不同于开头结尾的方法（“开阖”），也不是指具体的叙事、措词、用字之法，而是指纵横变化、委婉曲折等行文的态势。楼昉有时将“文势”称为“笔势”。如评苏辙《上枢密韩太尉书》“胸臆之谈，笔势规摹从司马子长《自叙》中来”。这里所讲的“笔势规摹”，就是吕祖谦所谓“文势规模”，而“纵横”是指老苏的文势有战国纵横家的习气，行文善于变化和照应。

　　南宋朱熹校勘韩文，文章中字句各本有歧异，或疑文中有脱字、衍字等，进行“理校”时，也时常根据文章的“文势”“语势”来判断。在这个意义上，两个词可以互相交换使用。韩愈《施先生墓铭》云“或留或迁，凡十九年不离太学”，朱熹云：“方云：杭本无‘凡’下八字，今按上文已云在‘太学者十九年’，则此八字诚为重复，然欲去之则‘或留或迁’语势未尽，又不知公意果如何？今亦论而阙之，不敢定其去留也。”朱熹按语相当于校勘的“校记”。他所说的“文势”绝不是指文章风格，而是行文的态势，据“文势”可以在不同版本间的文字差异中作出抉择：某几个字是否衍字，某本是否有脱文。朱熹不仅仅将“文势”看作校勘的依据，在讨论儒家经典时，他也经常观察文势，对之特别看重。如《朱子语类》卷十云：“读书须看他文势语脉。”同书卷七八云：“东坡《书解》却好，他看得文势好。”他自己在评论经典时亦屡次提及文势。

　　“文势”之内涵

　　“文势”指行文的态势，具体到文章批评上，文势被认为体现在文章行文的以下三种姿态上。

　　首先是曲折。上文曾提到吕祖谦“文势曲折”的说法，曲折是评点家眼中一种常见的文势。晚清王葆心在其《古文辞通义》中有专论“文势之平缓与转折”的部分，他说：“转折者平缓之对，欲药平缓须明转折。”可见他推崇的是“转折”的文势。他进一步指出：“所谓转者，有一意转折法、多意转折法，皆转之善也。但一意转折易，意多事杂，转折难。转多而碎，无法以束之，则转之弊也。有其善而无其弊，与所谓新其间架者，皆可以药平缓之病也。”在古文大家中，欧阳修和王安石二人的文势比较曲折，文势的曲折与否，当根据内容而定，作家的创作风格当然也是重要的决定因素，一般来说，文势曲折的文章比起文势平缓率直的文章更耐读。

　　其次是抑扬顿挫。如《文章轨范》卷四评韩愈《与孟简尚书书》云：“韩文公推尊孟子，以为功不在禹下，实自推尊，以为功不在孟子下。此一段以孟子与己对说，文势抑扬轻重，虽曰贤不及孟子，其实自许其功过于孟子。”如果说，文势的曲折主要是指文意的转折层面而言，那么文势的抑扬顿挫则主要倾向于文章表达的形式层面。比如上举《原道》中的一句，前面是四个四字句，后面忽然接了个感叹词“呜呼”，便造成抑扬顿挫的效果。又卷七评《送孟东野序》“其声清以浮，其节数以急，其辞淫以哀，其志弛以肆，其为言也乱杂而无章”云：“上四句一样五字，若第五句不用九字，文势便庸腐。”这是通过调整句子的长短、用字的多少来使得文势给人以新鲜感，其实也是一种抑扬顿挫的效果。

　　再次是圆活与纵横。《文章轨范》卷三评苏轼《秦始皇扶苏论》云：“凡议论好事，须要一段反说，凡议论不好事，须要一段正说。文势亦圆活，义理亦精微，意味亦悠长”。此处所言圆活，大抵相当于我们曾经提到过的“纵横”，要之是令文章富于变化，避免呆板。

　　随着古文评点与科举关系日益密切，其功利性使得关注点逐渐转向篇法、章法、句法、字法等领域，对于“文势”的体认与论述渐渐淡化。

　　《光明日报》（ 2022年12月26日 13版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）